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创建治疗药物途径

化学教授罗伯特·道尔和他的研究小组有希望的发展为糖尿病等疾病的治疗进展。

Professor Rob Doyle sits with two doctoral candidates Ian Tinsley and 牌on Milliken.
化学教授抢道尔(中)和博士生伊恩·汀斯利(左)和布兰登米利肯探索改进药物治疗2型糖尿病。

维生素B12是人类生活的必需品,它的好奇,因为他在三一学院,都柏林,爱尔兰本科学业罗伯特·多伊尔。他由金属离子的在医学和生物学,和维生素B12的作用着迷具有独特的结构,具有钴 - 碳键。 “维生素B12是一个非常不寻常的基于金属的系统,而债券允许B12做一些真正壮观的化学反应,”多伊尔说,劳拉学家和我。在道格拉斯梅雷迪思教授 化学系 在里面 艺术和科学学院 锡拉丘兹大学和医学的兼职副教授 纽约州立大学上州医科大学。 “如果该键是不存在,这种化学反应就不会发生了,我们就不会在这里。”

在我们的身体工作,维生素B12保持我们细胞和神经系统的正常工作,其中包括红血细胞的形成做出贡献,所生产的蛋白质和DNA的复制和修复。但由于我们的身体不生产它,我们获得了它主要是通过动物产品,在我们的饮食营养强化食物或补充剂的消费。

对于多伊尔,维生素已经在2型糖尿病等疾病推动着他的研究工具。其中的一个原因是维生素的饮食途径和所有它为勘探的可能性。 “有这么设计是用来保护它的唯一途径,携带,运输它,它需要去的地方吧,保证它的安全,存储,”多伊尔说,谁教上层路线金属中医药。 “有不同的蛋白质和受体,所有的方式保护它,从你的唾液所有你的大脑之间的一切发挥作用。因为所有增殖的细胞需要维生素B12,如果你从一个医药化学家的感觉看的话,你也许意识到途径可能被利用,而“所以这就是我一直专注我的研究在过去的15年。

本地都柏林,道尔获得了化学博士学位都柏林大学,并举行博士后奖学金在澳大利亚国立大学,在那里他学习的药物递送,以及耶鲁大学,在那里他专注于分子生物学和蛋白质生物化学。他于2005年加入体育外围下注的化学教授,并已建立的药物化学研究的一个令人印象深刻的身体,从国家卫生研究院(NIH),国防部(DOD)的部门和企业,社会和基础的合作伙伴资助数百万美元支持。多伊尔已经发明涉及维生素B12交付几种工艺已获得专利的大学,他扩大了他的研究网络向前推动科学,知识分享和与世界各地的相关专业合作者的专长。一路上,他的演讲在国际会议和其他大学,他指导众多学生谁已经走了上做出自己的科学贡献。他还拥有创业精神,来自宾夕法尼亚州的马修·海耶斯,在精神病学医学的佩雷尔曼学校营养神经科学副教授,和Bart德jonghe,在生物行为的护理系副教授大学共同创办两位合作者cantius疗法健康科学。

利用该维生素B12途径

Portrait of Professor Rob Doyle in a lab.

Doyle的特色之一是称为生物缀合的分子偶联技术。通过这个过程,治疗性肽附着于它的运输系统的主力B12分子占据优势,沿通路痴痴到指定地点他们投入到工作位置。研究人员还必须确保连接肽不与B12的功能干扰。在Doyle的糖尿病研究,受体在胰腺是有针对性的地区之一。胰腺产生胰岛素的激素,其运输葡萄糖整个身体,给细胞提供用于生命过程的能量。 2型糖尿病最常见的形式,影响的人95%以上时,胰腺细胞被损坏或摧毁,破坏胰岛素生产造成高水平葡萄糖在血液中建立糖尿病发生。

最近,来自美国国立卫生研究院,多伊尔补助和他的同事们研究开发了一种新的药物先导,这将有助于糖尿病人控制血糖,同时避免恶心,呕吐和与糖尿病相关药物减肥的常见的副作用。这可能是特别是对糖尿病人谁也可能有囊性纤维化,慢性阻塞性肺疾病,骨骼肌减少症,艾滋病或其他需要保持稳定的体重等疾病有益。在另一个项目中,多伊尔使用$ 3百万美国国防部资助他们的研究是同时治疗慢性糖尿病和肥胖个人健康问题,影响谁在VA医疗中心接受照顾退伍军人的近25%。 “我的团队正在推动扩大与肥胖糖尿病的治疗,然后分开,治疗糖尿病不影响营养状况,”他说。

火花变化

根据道尔,在该领域的驱动力已被胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,一组的治疗剂当与GLP-1受体结合火花生理反应。 “他们一直是糖尿病药典的宠儿,现在超过十年,”他说,数十亿美元的产业。 “他们已经在这两个产生代谢规范和促进减肥,这一直是巨大的好处的病人谁都是肥胖和2型糖尿病是一个巨大的成功。”通过在胰腺和脑靶向GLP-1受体,这些受体激动剂影响胰岛素产生和控制食欲,分别。

奇怪的是,科学界的信用与地球推进研究上唯一有毒的蜥蜴希拉怪物之一。作为道尔解释的那样,爬行动物的唾液中含有称为艾塞那肽-4是类似于人GLP-1肽的肽序列,并且它证明了巨大的有益的。现在综合制造艾塞那肽,它是一个受欢迎的,注射用降血糖药物。 “在毒蜥的肽序列差异意味着,当你把它放在一个人的,它留在我们好几个小时,而不是仅仅几分钟如同人的版本呢,”多伊尔说。 “如果你只是把我们自己的GLP-1,它的迅速降解和完成。如果你把这个在,它持续时间,这给了在长期血糖调节是很大的进步。”

但是,像许多药物,艾塞那肽也有缺点。 “这也引发了有利于减肥的大脑受体的怪异的效果,”多伊尔说,注意到恶心和呕吐作为伴随的副作用。这基本上使得它不能用于人谁有其他疾病,如癌症或囊性纤维化和忍受极端的恶心和需要维持自己的体重较量糖尿病。 “我们希望把这些GLP-1受体激动剂糖尿病控制的最好的部分,并停止所有的减肥,恶心和呕吐的,”他说。 “的方式做到这一点是为了防止它获得到大脑。”

Computer generated image of a molecule.
通过一种技术,其教授罗伯特道尔名为“corrination,”艾塞那肽-4被附接到被称为dicyanocobinamide(CBI)的B12分子的片段以创建CBI-EX4。该化合物具有控制血糖没有副作用,如恶心,呕吐和体重减轻的潜力。

解决方案:多伊尔的团队,包括佩恩合作者海耶斯和德jonghe,创造了一个技术产生一个新的GLP-1受体激动剂。它们连接的艾塞那肽-4(EX4)已知为dicyanocobinamide(CBI)的B12分子,其没有已知的人类的生物学功能和不穿透后脑,其中疾病的效果被触发的片段。多伊尔评为技术“corrination” - 这承认B12的中心结构(咕啉环系统),也是一出戏“加冕”。一个模型系统,他们测试了新的激动剂,被称为CBI-EX4,在麝香鼩,其能力吐闻名。该结果表明了激动剂的熟练程度改善高血糖,而相比于艾塞那肽-4减少不良影响。该研究结果发表在重要期刊,细胞报道,球队看起来通过临床前阶段,进入人体研究继续开发药物。 “事实证明,通过把这个小咕啉环上的肽,它允许进入胰腺,但现在已成功地阻止进入,所有这个动作来自于大脑的一部分,”多伊尔说。

拼凑超级肽

艾塞那肽-4中也有“超级肽”从无到有创建的道尔组以用作GLP-1受体激动剂的主要组分。称为GEP-44,它的功能胰高血糖素,艾塞那肽-4和充当抑压食欲的肠肽激素。与长期合作者克里斯蒂安·罗特,在西雅图儿童医院儿科内分泌的工作,球队拼凑起来的超级肽,巧合拥有44个氨基酸,可能是一个好兆头雪城,多伊尔指出。 “肽所有的工作要做许多美好的事物,”多伊尔说。 “他们因减肥和促进葡萄糖调节,也是我们希望建立在无副作用,无恶心,无呕吐和胰腺的保护与炎症损伤,糖尿病的原因。我们真的试图去了四fecta“。

美国国防部资助的项目支持研发到设计到临床开发。多肽药物也被视为军民两用技术,因此具有积极的结果将是提供给任何人。资金允许多伊尔获取 多肽合成仪 对于他的实验室创造的机会,回避商业实验室工作的成本和时间。在杜可风的实验室工作的好处之一是,他们产生的房子化合物,然后筛选他们为自己效力。 “这真棒能够合成和建立自己的化合物,然后直接在细胞模型研究他们,”布兰登美利肯,博士生在他的第五个年头道尔的研究小组说。

在实验室工作

A research student works with the 多肽合成仪.
研究生凯莉chichura检查出多伊尔实验室的新的多肽合成。她是道尔研究小组的最新成员,并正在对人防工程的部门,这将是她的博士学位的焦点论文。

对于多伊尔,他的工作最有价值的部分是指导学生。 “我的排序母猪种子和支付账单像一个好家长!”他说。 “那么,在这之后,你看他们接管项目,并拥有它。我喜欢最,和我最喜欢的一天是一天他们得到他们的ph.ds.”

多伊尔,例如,骄傲地指出,他的前三个博士生在大学现在已经是教授自己,进行研究与教学领域:尼莉莎中提琴g'09是在Karmanos癌症研究所在癌症生物学程序副教授,韦恩州立大学; oluwatayo ikotun g'09是加州大学洛杉矶分校分子和医学药理助理教授;和阿曼达佩特鲁斯g'09是化学反应在罗得岛州的社区学院的助理教授。

Doyle的组目前有10名成员组成的研究团队,为本科生和研究生组成的混合。博士生米利肯和伊恩·廷斯利都喜欢Doyle的研究和有共同撰写的多伊尔的同行评议期刊研究论文的做法。 “多伊尔组内,你真的是动手学习项目的各个方面,从理性的设计和药物开发,临床前筛选和推进临床方面,”美利肯说。 “你真的涵盖药物开发的是全方位的。”

米利肯说,它是他的梦想要取得博士学位体育外围下注。他从小就对体育外围下注的南边和科科伦高中,在那里他的化学老师,太太毕业。一天,启发了他追求科学的职业生涯。 “科学是她的激情和我的激情,”他说。 “我永远不会忘记与她和方向讲科学她推我进去。”

A research student looking at cells under a microscope 在里面 lab.
布兰登米利肯低头看着人类肾细胞显微镜,他正在成长为屏幕上的新的药物作用。

米利肯是纽约州立大学科特兰本科生研究助理,并获得来自罗切斯特理工学院,在那里,他进行了研究,并担任助教硕士学位。他曾在科科伦长期代课老师,和SGS galson,基于雪城工业卫生的分析和监控公司,决定把重点放在博士学位之前专业从事生物化学和药物化学。 “道尔教授是我的首选一起工作,”他说。 “他的个性和性格都死卖出。他是一个伟大的人,研究的真正迷上我“。

美利肯喜欢创造化合物和通过发展的不同阶段对他们的工作,他说。他的一个项目涉及研究抗癌药物芬维A胺和他的主要工作集中于开发gep44。与这家专注于下一代糖尿病和肥胖的药物,他说,与目前靶向药物减肥的问题之一是,他们只显示5〜10%的短期损失。 “在我们的一些研究中,我们曾长期减肥的向上15%或更多,而不与市场,这是闻所未闻的,在该领域目前观察到的药物不良副作用,”他说。

他的经历中,他到西雅图儿童医院筛选了一些药物会出现与他们在罗斯实验室的合作者。 “你正在做的治疗,并希望看到它的功能,你希望的样子,说:”美利肯,谁计划工作在医药行业做药物设计和开发。 “这是当你评估自己的设计治疗和看到它在实时工作,在功能方式,你已经将它设计成不错。它是一种特殊的感觉。”

这是不错的,当你评估自己的设计治疗和看到它在实时工作,在功能方式,你已经将它设计到。它是一种特殊的感情。

布兰登米利肯

廷斯利是伊利诺伊中央谁的利益在药物化学导致他Doyle的实验室,它抓住了因为药物输送用维生素B12途径的工作对他的重视本地人。像美利肯,廷斯利享有Doyle的风度翩翩,幽默往往相互作用与团队成员,并赞赏他得到正事,他们将其视为同行和鼓励科学探索。廷斯利在生物学和化学专业在伊利诺伊州斯普林菲尔德大学和引用点燃了他的兴趣夏季研究经验。他建立在他的研究技能东伊利诺伊大学,在那里他获得了硕士学位,并发现他喜欢药物化学。 “我一直在药物是如何制造一种好奇心,”他说。 “我可以设计新的药物或新的药物?我可以提供吗?我可以吃药也没什么,使之更好的,或者我们可以采取一种药物,真的很好,但有可怕的副作用,我们可以缓解?抢的基团是这些问题的所有目标,在一个非常特殊的方式“。

廷斯利沉浸在corrination研究,建立了一些由jayme workinger g'17,现在的Thermo Fisher的科学家,谁赢得了博士所做的基础工作作为多伊尔组的成员,是该研究报告的合着者之一。汀斯利处理的研究论文特色,前往宾夕法尼亚大学工作,在研究中使用的鼩鼱的合成。 “我们发现,我们大幅度地提高了corrinated复合相对于uncorrinated的摄取,”汀斯利说,谁愿意去追求博士后研究,然后设计药物用于制药工业,在教学一天,一个兴趣。 “我处理一切从合成与动物的工作,该公司在分析中使用,以做分析本身的血液的选择。”

廷斯利认为还是有很大的与corrination复合的应用程序,包括其在小分子的潜在用途,他们在实验室中研究的方面去探索。 “我们可以把这个corrinated化合物的更好,那的的部分过程,你有这样的先导化合物,现在你想优化它,”他说。 “现在,我们有corrination技术,它已经推出了那里,我认为它提供了一些其他人在现场看着药物化学有可能改善他们正在设计为好。”

追求进步

对于多伊尔,这就是过程 - 从提出问题尚未解答,通过试验和测试笞刑迎来一个药品的一部分,希望它能成功,可以使人们的生活。多伊尔在cantius疗法采取一步朝这个方向与他的同事。在一个单独的项目,他们在加利福尼亚州一家风险投资公司合作开发一种药物,特别侧重于恶病质,肌肉损耗和患有慢性疾病,如囊性纤维化和化疗引起的恶心和呕吐虚弱综合征。 “你想它的进展之前,延缓发病,但治疗它可以是非常困难的,”道尔说。 “我们必须确保有在人体毒性方面没有红旗。那么它可以沿进步,并从资金人类使用,该目标将是18个月。”

杰伊·考克斯

这个故事首次发表于2020年8月20日和最后更新 .


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